Savolitinib(AZD6094, HMPL-504)

345.36

化学式

C17H15N9

CAS号

1313725-88-0

稳定性

3 years -20°C powder

2 years -80°C in solvent

16 mg/mL (46.32 mM)

Water

Insoluble

Ethanol

Insoluble

Savolitinib (volitinib, AZD6094, HMPL-504)是新型的、有效的、选择性的MET抑制剂，在对多种病例迹象中进行临床研发，如乳头状肾细胞癌。其对c-Met和p-Met的IC50分别为5 nM和3 nM。相对于所检测的274种激酶，Savolitinib对c-Met具有精确的选择性。

靶点

体外研究

Volitinib具有精确的激酶选择性和效力。在胃癌细胞株面板中，Volitinib具有高选择性，在cMET调节异常的细胞系中有效地抑制细胞生长（EC50的范围为0.6 nM/L-12.5 nM/L）。Volitinib具有良好的细胞膜通透性，在Caco-2细胞单层中没有外排转运。在人类肝脏微粒体中，Volitinib没有显著地可逆性或基于机理的CYP抑制作用。在人类肝脏细胞中，也不诱导CYP1A2和CYP3A4。

体内研究

在小鼠药代动力学研究实验中（ICR小鼠），Volitinib的清除率是4.28 L/(h·kg)，半衰期为1.7小时。尽管其口服生物利用度仅为中等水平（F=27.2%），但其总的血浆暴露量高。在皮下注射U87MG的异种移植瘤模型中，Volitinib具有剂量依赖性的肿瘤生长抑制作用。其处理将导致c-MET信号的药效学的调整，在3/3 cMET-dysregulated GC PDX模型中形成有效的肿瘤瘀。Volitinib具有中等的血浆蛋白结合率，在大鼠、狗和人类中为60%~60%，在小鼠中为40%，在猴子中为80%；在大鼠中，volitinib在不同的组织器官中广泛分布，在肝脏、肾脏中具有高暴露量，而在脑、脊髓和睾丸中的暴露量低于血浆暴露量。在小鼠、大鼠、狗的药代动力学研究中，Volitinib具有快速的口服吸收率(Tmax<2.5 h)和高暴露量，口服生物利用度分别为27.2%, 42.6%, 86.3%，体内清除率（CL）分别为11.0, 11.8和3.5 mL/min/kg，在稳定状态下的分布体积(Vss)分别为0.4, 1.4和1.4 L/kg。在大鼠中，剂量为1-25 mg/kg的Volitinib具有线性药代动力学特征，而在狗中，浓度为2-10 mg/kg的Volitinib具有先行药代动力学。食物的摄取对其在狗中的药代动力学几乎没有影响。而在猴子中，volitinib具有高的提取率(CL=17.2 mL/min/kg)。在猴子中，volitinib的低口服生物利用度可能是过度的首关提取所造成。总的来说，volitinib具有良好的临床前PK/ADME属性

• Cell lines: NCI-H441细胞
• Concentrations: —
• Incubation Time: 1 h
• Method:

将NCI-H441细胞以15,000 cells/孔的密度铺于96孔板，予以含10%FBS的RPMI-1640培养基进行培养。培养过夜后，用逐级稀释的待检测化合物对细胞进行处理，37℃处理1小时。然后将培养基移除，加入100 μL/孔的lysis buffer对细胞进行裂解。将含有cell lysate的孔板置于-80℃过夜。第二天，将孔板置于冰上融解，轻轻混匀。将25 μL/孔的融解产物加入到包被有anti-p-Met抗体的试验板，检测p-c-Met信号。在450 nm和570 nm处检测p-c-Met水平。

动物实验：

• Animal Models: Female athymic mice
• Formulation: 0.5% CMC-Na (oral); 0.25% DMSO, 10% Solutol, 10% Ethanol and 79.75% Saline (i.v.)
• Dosages: 1.0, 2.5 and 10.0 mg/kg (oral); 2.5 mg/kg (i.v.)
• Administration: oral administration/i.v.