HSP990(NVP-HSP990)

379.39

化学式

C20H18FN5O2

CAS号

934343-74-5

稳定性

3 years -20°C powder

75 mg/mL (197.68 mM)

Water

Insoluble

Ethanol

Insoluble

1 mg

5 mg

10 mg

1 mM

2.6358 mL

13.1791 mL

26.3581 mL

5 mM

0.5272 mL

2.6358 mL

5.2716 mL

10 mM

0.2636 mL

1.3179 mL

2.6358 mL

50 mM

0.0527 mL

0.2636 mL

0.5272 mL

NVP-HSP990（HSP990）是一种新型有效的选择性 HSP90抑制剂，对HSP90α/β的IC50分别为0.6 nM和0.8 nM。

特性

NVP-HSP990是口服有效的HSP90抑制剂，结构上与其他临床HSP90抑制剂不同。

靶点

体外研究

NVP-HSP990基于2-氨基-4-甲基-7,8-二氢吡啶[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮骨架，其结构与其它已知的HSP90抑制剂不同。NVP-HSP990与HSP90的ATP结合域N端结合。NVP-HSP990对三个HSP90亚型(HSP90α, HSP90β, 和GRP94)具有单位数毫摩尔级的IC50值，对第四个(TRAP-1)的IC50值为320 nM，其对不相关的酶，受体和激酶具有选择性。NVP-HSP990使HSP90-p23复合物游离，耗尽客户蛋白c-Met，并诱导c-Met放大的GTL-16胃肿瘤细胞中的Hsp70。NVP-HSP990有效抑制人细胞系和各种类型初级肿瘤的生长。NVP-HSP990显示出对HSP90客户蛋白的剂量和时间依赖性作用。NVP-HSP990抑制所有GIC系胶质瘤肿瘤起始细胞(GIC)的增殖，IC50值范围大约为10到500 nM之间。Olig2是与细胞分化有关的功能标记，并响应相关联的NVP-HSP990， 在Olig2高的GIC 系中，NVP-HSP990减弱胞增殖。此外，NVP-HSP990通过减少CDK2和CDK4，并增高凋亡相关的分子，破坏细胞周期控制机制

体内研究

NVP-HSP990呈现出类似药物的制药和药理学性能，具有较高的口服生物活性。在GTL-16异种移植模型中，单一口服给药15毫克/千克NVP-HSP990诱导持续的c-Met下调和Hsp70上调。在重复剂量研究中，NVP-HSP990处理导致GTL-16的肿瘤生长抑制，也会对其他被明确的致癌HSP90客户蛋白驱动的人肿瘤移植模型产生生长抑制

HSP90 结合，ATPase，和选择性试验:
HSP90对HSP90α，SP90β，和Grp94的抑制效能通过AlphaScreen竞争试验测定，对TRAP-1的活性通过ATPase试验测定。

细胞实验：

• Cell lines: GICs
• Concentrations: ~1 μM
• Incubation Time: 7天
• Method: 解离的GICs以10个细胞/微升接种于6孔板，并用不同浓度的NVP-HSP990培养7天。形成的肿瘤群解离为单个细胞，并使用0.2％的台盼蓝排除血细胞计数器计数。

动物实验：

• Animal Models: GTL-16，NCI-H1975，BT474，和 MV4;11 肿瘤异种移植裸鼠或SCID小鼠模型
• Formulation: 100% 聚乙二醇 polyethylene glycol (PEG400)
• Dosages: 15毫克/千克
• Administration: 口服