PLX51107

PLX51107 是一种有效的，选择性的BET抑制剂，对 BRD2，BRD3，BRD4 和 BRDT 的 BD1 结构域的亲和力Kd值分别为 1.6，2.1，1.7 和 5 nM，BD2 结构域亲和力Kd值分别为 5.9，6.2，6.1 和 120 nM；PLX51107 同时与 CBP 和 EP300 的结构域相互作用 (Kd，∼ 100 nM)。

靶点

Kd: 1.6 nM (BRD2-BD1), 2.1 nM (BRD3-BD1), 1.7 nM (BRD4-BD1), 5 nM (BRDT-BD1), 5.9 nM (BRD2-BD2), 6.2 nM (BRD3-BD2), 6.1 nM (BRD4-BD2), 120 nM (BRDT-BD2), ∼100 nM (CBP), ∼100 nM (EP300)

体外研究

PLX51107是一种有效的选择性BET抑制剂，BD1的Kds分别为1.6,2.1,1.7和5 nM，BRD2，BRD3，BRD4和BRDT的BD2分别为5.9,6.2,6.1和120 nM。 PLX51107还与CBP和EP300的溴结构域相互作用（Kd，在100nM范围内）。 PLX51107（0.156-10μM）抑制CpG诱导的原发性慢性淋巴细胞白血病（CLL）细胞的增殖。 PLX51107还导致p21和IκBα的积累，降低c-MYC水平，并调节促凋亡蛋白和抗凋亡蛋白。 PLX51107选择性地调节CLL驱动基因。

体内研究

PLX51107（2mg / kg，口服）在Ba / F3（鼠IL3依赖性pro-B细胞系）脾肿大小鼠模型中抑制75％的脾肿大，具有25mg / kg OTX015的类似作用。 PLX51107（20mg / kg，qd，p.o。）在侵袭性慢性淋巴细胞白血病（CLL）和里氏转化（RT）的疾病模型中通过每日一次口服施用显示出有效的抗白血病作用。

OTX015

MB4243

RVX-208(RVX 000222)

1 mg

5 mg

10 mg

1 mM

2.2806 mL

11.4030 mL

22.8061 mL

5 mM

0.4561 mL

2.2806 mL

4.5612 mL

10 mM

0.2281 mL

1.1403 mL

2.2806 mL

• PLX51107配制在10％N-甲基-2-吡咯烷酮加稀释剂（40％PEG400,5％TPGS，
• 5％Poloxamer407和50％水）中。
• 小鼠
• 对于植入研究，通过尾静脉注射源自具有活动性疾病的Eμ-TCL1或Eμ-Myc / TCL1小鼠的脾细胞，使C57BL / 6WT小鼠移植1E7细胞。 在白血病发作时（Eμ-TCL1：≥10％CD19 / CD5 / CD45阳性循环细胞;Eμ-Myc / TCL1：WBC计数≥8和/或≥5％CD19 / CD5 / CD45阳性循环细胞）， 将小鼠随机分组以接受所示的治疗。 PLX51107 20 mg / kg，qd（每日一次），口服强饲。 载体= 10％N-甲基-2-吡咯烷酮加稀释剂（40％PEG400,5％TPGS，5％Poloxamer407和50％水）。 当满足早期去除标准（> 20％体重减轻，运动受损，脾肿大和明显肿瘤块）时，处死小鼠，并收集组织用于进一步分析。