AV-951

Tivozanib (AV-951)是一种有效的，选择性VEGFR抑制剂，作用于VEGFR1/2/3时，IC50分别为0.21 nM/0.16 nM/0.24 nM，也抑制PDGFR和c-Kit，作用于FGFR-1， Flt3， c-Met EGFR和IGF-1R活性较弱。

靶点

体外研究

AV-951 也抑制PDGFRß和c-Kit的磷酸化作用，IC50 分别为1.72nm 和1.63nM。AV-951阻断VEGF依赖的MAPK活性和内皮细胞增殖。AV-951是新型喹啉-尿素派生物。

体内研究

活体研究显示AV-951降低移植瘤微血管密度和抑制移植瘤VEGFR-2磷酸化作用水平，尤其当AV-951浓度为1mg/kg (口服处理)。在无胸腺鼠中AV-951几乎抑制全部的移植瘤生长，肿瘤生长抑制率（TGI）>85%。[1]AV-951作用于人类移植瘤模型包括肺, 胸腺, 结肠, 卵巢, 胰脏和前列腺癌，显示出抗癌活性。鼠类腹膜弥散肿瘤模型研究显示AV-951可延长肿瘤携带鼠的寿命。

ENMD-2076

MB7343

Foretinib (GSK1363089)

MB3943

Golvatinib (E7050)

1 mg

5 mg

10 mg

1 mM

2.1985 mL

10.9924 mL

21.9848 mL

5 mM

0.4397 mL

2.1985 mL

4.3970 mL

10 mM

0.2198 mL

1.0992 mL

2.1985 mL

50 mM

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激酶实验:
加入1 μmol/L ATP进行无细胞激酶实验，分四组进行，测定AV-951作用于重组受体和非受体酪氨酸激酶的IC50值。用于细胞实验，细胞在含0.5% FBS的培养基中饥饿过夜。加入AV-951或0.1% DMSO，温育1小时，然后在37oC下加入同源配体诱导。诱导受体磷酸化持续5分钟。加溶解buffer(包含1% NP40, 0.5%脱氧胆酸钠, 0.1% SDS, 100 μg/mL苯甲磺酰氟, 1 mmol/L Na3VO4,及溶在PBS中的3% 抑肽酶)溶解细胞。然后加入合适的抗体进行免疫沉淀反应，及加入磷酸酪氨酸进行免疫印迹。分析回归曲线计算IC50值。

细胞实验

• Cell lines:人类脐静脉内皮细胞(HUVEC) 和正常人类皮肤成纤维细胞
• Concentrations:1 μM
• Incubation Time:15分钟
• Method:癌细胞接种在96孔板上，在含10% FBS的培养基上培养24小时。加入AV-951，温育72小时。使用WST-1试剂探测细胞活力。

动物实验

• Animal Models:无胸腺鼠(RH-rnu/rnu)
• Formulation:溶于蒸馏水的0.5%甲基纤维素
• Dosages:1 mg/kg
• Administration:口服处理