Cediranib Maleate(AZD-2171)

西地尼布马来酸盐Cediranib maleate (AZD-2171 maleate) 是高选择性，有口服活性的VEGFR2抑制剂，对Flt1，KDR，Flt4，PDGFRα，PDGFRβ，c-Kit的IC50值分别为小于1， 小于3，5，5，36，2nM。

靶点

体外研究

在人脐静脉内皮细胞中，Cediranib抑制vegf刺激的增殖和KDR磷酸化，IC50分别为0.4和0.5 nM。在成纤维细胞/内皮细胞的血管发芽共培养模型中，Cediranib在亚纳米极浓度下也减少了血管的面积、长度和分支。

体内研究

每日口服Cediranib消融实验性血管生成(vegf诱导)，抑制骨内软骨骨化或卵巢黄体发育;高度依赖新血管形成的生理过程。在胸腺小鼠中建立的人类肿瘤异种移植(结肠、肺、前列腺、乳房和卵巢)的生长被Cediranib剂量依赖性地抑制，每天每公斤1.5 mg的慢性剂量对所有模型产生显著的抑制作用。对用Cediranib治疗的Calu-6肺肿瘤的组织学分析显示，在52小时内微血管密度降低，随着治疗时间的延长，微血管密度逐渐增大。这些变化预示着肿瘤内血管的退化

西地尼布;AZD2171

1 mg

5 mg

10 mg

1 mM

1.7650 mL

8.8249 mL

17.6498 mL

5 mM

0.3530 mL

1.7650 mL

3.5300 mL

10 mM

0.1765 mL

0.8825 mL

1.7650 mL

50 mM

0.0353 mL

0.1765 mL

0.3530 mL

针对一系列重组酪氨酸激酶[KDR，Flt-1，Flt-4，c-Kit，PDGFR-α，PDGFR-β，CSF-1R，Flt-3，FGFR1，Src，Abl）测定西地尼布的抑制活性。 ，表皮生长因子受体（EGFR），ErbB2，Aur-A和Aur-B]使用ELISA方法

细胞实验

制备头孢地尼作为DMSO中的10毫米原液，并在相关的分析介质中稀释。
PDGF-AA诱导MG63骨肉瘤细胞增殖，选择性激活PDGFR-α同型二聚体信号。细胞在DMEM中培养，不含酚醛红，含有1%的炭脱除FCS、2 mL谷氨酰胺和1%个非必需氨基酸24小时。CediRANIB或载体加入PDGF-AA配体（50 ng/ml），再加入72小时的平板。用溴脱氧尿苷测定细胞增殖

动物实验

小鼠：
Cediranib悬浮于1%（W/V）聚山梨酯水溶液80（聚氧乙烯；去离子水中山梨糖醇单油酸酯）中，并以0.1毫升/ 10克体重给药。对于大鼠的研究，Cediranib悬浮于0.5%（W/V）羟丙基甲基纤维素溶液中，含有0.1%（W/V）聚山梨酯水溶液80，并以5 mL/kg体重给予。
大鼠：
年轻女性奥德利公园大鼠（6周龄，Wistar衍生，n＝5）口服给药，每天一次，用Cediranib（每天25mg/kg每公斤）或车辆28天。额外的大鼠（每组五只）用头孢地尼（每天5毫克/公斤）或车辆治疗28天，并在不治疗的情况下再维持28天，以检查复合撤退的效果。组织学石蜡切片的股骨胫关节和卵巢染色H＆E。形态计量分析的股骨胫节部分，生长板区从股骨和胫骨在每个关节联合起来分析复合治疗的效果。H和E染色卵巢切片中的黄体面积同样通过形态计量学分析确定。