STF-62247

STF-62247对缺乏VHL的肾细胞具有选择毒性和抑制细胞生长作用;作用于VHL缺陷的细胞比作用于野生型(VHL+)选择性高25倍。

体外研究

在体外，STF-62247以HIF无关的方式对野生型VHL与VHL-缺陷型肾细胞癌(RCC)表现出细胞毒性和肿瘤生长抑制活性，IC50分别为16 μM和0.625 μM。此外，在VHL-缺陷细胞中，STF-62247也会通过增加酸化作用，并诱导自我吞噬，导致细胞死亡。STF-62247特异性诱导巨自噬，并通过干扰VHL缺失的细胞中高尔基体-内质网转运，增强自噬体和溶酶体的融合以形成自溶酶体。一项最近的研究表明STF-62247的自我吞噬诱导以VHL依赖的方式增加低氧环境下RCC对辐射的敏感性。

体内研究

在体内小鼠模型中，STF-62247(8 mg/kg,i.p.)显著降低VHL-缺失的SN12C肿瘤细胞中的肿瘤生长。

1 mg

5 mg

10 mg

1 mM

3.7404 mL

18.7021 mL

37.4042 mL

5 mM

0.7481 mL

3.7404 mL

7.4808 mL

10 mM

0.3740 mL

1.8702 mL

3.7404 mL

50 mM

0.0748 mL

0.3740 mL

0.7481 mL

• Cell lines:SN12C 和 RCC4
• Concentrations:0 到 40 μM
• Incubation Time:24小时
• Method:对于细胞活性，100,000细胞接种于12孔板。第二天，1.25 μM STF-62247加入1 mM 3-MA存在或不存在的培养基，在37℃下培养24小时。细胞胰蛋白化，并通过台盼蓝排除法计数。对于XTT测定法，5000 RCC4与VHL细胞和仅5000 RCC4，或者2,500 SN12C与VHL shRNA细胞和仅2,500 SN12C接种于96孔板。第二天，载体(DMSO)，和连续稀释的STF-62247加入到培养基。4天后，将培养基吸出，包含0.3 mg/ml XTT溶液的无酚红培养基，20% FCS和2.65 mg/ml N-甲基吩嗪硫酸甲酯 (PMS)加入到细胞中，在37℃下培养1-2小时。XTT的代谢通过在酶标仪上测量450 nm下的吸光度定量。

动物实验：

• Animal Models:SN12C，SN12C-VHL shRNA 或 786-O 细胞皮下注射到免疫缺陷小鼠的胁部。
• Formulation:STF-62247在DMSO中溶解，然后在水中稀释
• Dosages:≤8 mg/kg
• Administration:腹腔注射给药