PRX-08066

PRX-08066 Maleic acid是一种选择性的5-HT2B受体拮抗剂，IC50为3.4 nM，作用于MCT大鼠模型，防止肺动脉高压的严重性。Phase 2。

特性

RX-08066是选择性 5-HT2BR拮抗剂，比作用于紧密相关的 5-HT2A 和 5-HT2C受体和其他受体靶点选择性高很多。

靶点

5-HT2B3.4 nM

体外研究

PRX-08066抑制5-HT诱导的有丝分裂原活化蛋白激酶激活，IC50为12 nM，作用于表达人类5-HT2BR的中国仓鼠卵巢细胞，显著降低胸苷掺入，IC50为3 nM，说明PRX-08066可抑制病理5-HT诱导的肺动脉高压相关的血管肌型化。PRX-08066作用于表达5-HT(2B)的SI-NET细胞系, KRJ-I，抑制细胞增殖，IC50为0.46 nM，最大抑制达20%，抑制5-HT分泌，IC50为6.9 nM，最大抑制达30%。PRX-08066作用于NCI-H720细胞，抑制异丙基肾上腺素刺激的5-HT释放，IC50为1.25 nM，最大抑制达60%。PRX-08066(0.5 nM)作用于KRJ-I细胞，显著抑制ERK磷酸化。PRX-08066作用于KRJ-I细胞，抑制TGFβ1, CTGF和 FGF2转录和分泌。PRX-08066作用于KRJ-I细胞，降低Ki67(84%) 转录和Ki67蛋白(36.8%)水平。提高caspase 3转录水平。PRX-08066作用于KRJ-I细胞，降低TGFβ1, FGF2 和 TPH1转录水平。PRX-08066作用于KRJ-I细胞，与未处理的对照组相比，显著增加死亡细胞数(34%)。PRX-08066作用于HEK293细胞，显著提高dead/caspase 3阳性细胞 (76%) 和 caspase 3活性(52%)。

体内研究

PRX-08066 (100 mg/kg)处理大鼠，与Monocrotaline 处理的对照组相比，右心室肥大和室间隔展平降低。PRX-08066按50 mg/kg 和 100 mg/kg剂量处理大鼠，与Monocrotaline 处理的对照组相比，显着降低肺动脉压峰值。PRX-08066处理大鼠，与MCT处理的对照组相比，也显著降低右心室（RV）/体重和RV/左心室+室间隔。PRX-08066显著降低肺动脉压力升高和RV肥大，并维持心脏功能。PRX-08066处理大鼠和小鼠，显著降低缺氧依赖性的右心室收缩压升高，不影响动物的全身平均动脉压。PRX-08066 (100 mg/kg) 处理大鼠，显著抑制右心室收缩压和右心室/左心室+室间隔升高。PRX-08066 (30 mg/kg)作用于整个大鼠肺组织匀浆，抑制右心室收缩压，和Monocrotaline诱导的ERK磷酸化。

BRL-54443

MB3673

LY310762

MB3737

WAY-100635 Maleate

1 mg

5 mg

10 mg

1 mM

1.9307 mL

9.6533 mL

19.3065 mL

5 mM

0.3861 mL

1.9307 mL

3.8613 mL

10 mM

0.1931 mL

0.9653 mL

1.9307 mL

50 mM

0.0386 mL

0.1931 mL

0.3861 mL

Cell lines:KRJ-I细胞系

• Concentrations:~1 μM
• Incubation Time:24 小时
• Method:细胞按5×103个/mL接种在96孔板中，使用PRX-08066 (0.1 μM 到 100 nM)刺激。24小时后,加入MTT 3小时，测定线粒体活性。 使用酶标仪在595 nm处光谱测定读取光密度。结果归一化为对照组（未刺激的细胞）， 计算半最大有效浓度。

动物实验：

Animal Models:雄性Sprague-Dawley 大鼠

• Formulation:0.5% 甲基纤维素(w/v)
• Dosages:100 mg/kg
• Administration:口服处理