T0070907

T0070907是有效的，选择性PPARγ抑制剂，IC50为1 nM,比作用于PPARα和PPARδ选择性高800倍以上。

靶点

PPARγ
(Cell-free assay)

IC50

1 nM

体外研究

T0070907是一种强有效和选择性的PPARγ抑制剂。具有明显的亲和性，IC50为1 nM。T0070907共价结合在PPARγ 313位的半胱氨酸螺旋3上。T0070907阻断PPARγ在基于细胞的报告基因和脂肪细胞分化过程中功能。与它的PPARγ拮抗剂功能一致, T0070907在均相时间分辨荧光法分析中阻断激动剂诱导的共激活因子朝PPARγ富集并能在谷胱甘肽S-转移酶Pull-down实验和PPARγ/维甲酸X受体（RXR）α依赖的凝胶移位分析中促进转录辅阻遏物NcoR朝PPARγ富集。受体突变体研究显示T0070907通过影响PPARγ中配体结合的第12螺旋区域结构来调节PPARγ与这些辅因子的相互作用。有趣的是T0070907诱导的NCoR在PPARγ/RXRα异二聚体处富集可被RXRα激动剂LGD1069完全逆转, T0070907处理对LGD1069诱导的共激活因子在PPARγ/RXRα异二聚体处富集仅有轻微影响。T0070907处理抑制细胞增殖，入侵和迁移但并不明显影响细胞凋亡。利用显性失活(Δ462)受体研究分子抑制得到相似结果。T007也可以使PPARγ磷酸化水平以及DNA结合能力下降并且可能直接影响促分裂原活化蛋白激酶的信号通路

体内研究

脂多糖预处理可以明显改善肾功能不全，减轻肝细胞损伤和循环衰竭，降低严重内毒素血症引起的血浆中白细胞介素-1的上升。T0070907可以减弱上述所有脂多糖预处理带来的有益效果

GSK3787

MB3709

GW0742

MB7303

GW501516

MB4844

L-165041

1 mg

5 mg

10 mg

1 mM

3.6015 mL

18.0076 mL

36.0153 mL

5 mM

0.7203 mL

3.6015 mL

7.2031 mL

10 mM

0.3602 mL

1.8008 mL

3.6015 mL

50 mM

0.0720 mL

0.3602 mL

0.7203 mL

配体结合实验:
用闪烁迫近分析法来分析T0070907对PPARs的亲和性,体系如下： 90μL体系包含SPA缓冲液(10 mm KH2PO4, 10 mm KH2PO4, 2 mm EDTA, 50 mm NaCl, 1 mm 二硫苏糖醇, 2 mmCHAPS, 10% (v/v) 甘油, pH 7.1), 50 ng GST-PPARγ (或150 ng GST-PPARα, GST-PPARδ), 5 nm3H标记的放射性配体和5μL溶于DMSO的T0070907。 室温孵育1小时，加入10 μL 多熔素包裹的SPA 磁珠 (20 mg/mL于SPA缓冲液) ，混合孵育1小时然后在Packard Topcount仪器中读数. [3H]Rosiglitazone 用于PPARγ, [3H]GW2433 用于PPARα和PPARδ.

细胞实验：

• Cell lines:MCF-7细胞
• Concentrations:20 μM以及更高
• Incubation Time:48小时
• Method:MTS分析

动物实验：

• Animal Models:诱导严重内毒素血症前24小时用低剂量(1 mg/kg)大肠杆菌脂多糖(血清型0.127:B8)腹腔注射预处理
• Formulation:10%DMSO, 20–25% DMSO或生理盐水
• Dosages:1 mg/kg
• Administration:腹腔注射