AS-252424

AS-252424是新型，有效的PI3Kγ抑制剂，IC50为30 nM，作用于PI3Kγ比作用于PI3Kα选择性高30倍,对PI3Kδ/β具有低的抑制活性。

靶点

PI3Kγ

CK2 (casein kinase 2)

PI3Kα

IC50

33 nM

20 nM

935 nM

体外研究

AS-252424是一种呋喃-2-亚甲基噻唑烷二酮，作为一种选择性的ATP竞争性PI3Kγ抑制剂，IC50 为33 nM。AS-252424对PI3Kα表现出降低的效力，IC50为935 nM。对80种不同Ser/Thr和Tyr激酶进行筛选时，AS-252424在10 μM下，除了CK2，不会对它们中的任何一个表现出显著的抑制作用。AS-252424以浓度依赖的方式抑制C5a介导的PKB/Akt磷酸化，具有亚微摩尔或低-微摩尔的IC50值。AS-252424浓度依赖性抑制MCP-1介导的趋药性，在野生型原代单核细胞和单核细胞系THP-1中IC50 值分别为52 μM和53μM。通过细胞计数评估，AS252424特异性阻断胰腺癌细胞系HPAF 和Capan1的细胞分化。一项最近的研究表明，100 nM AS-252424显著减少HL-1 心肌细胞中[Ca2+]i，ICa和Ca2+的瞬变现象。

体内研究

AS-252424以10 mg/kg口服给药导致中性粒细胞积聚(35%)适度减少，几乎与PI3Kγ缺失的小鼠体内观察到的结果一致。

AS-604850

MB3879

AS-605240

MB3572

CAY10505

MB5316

CZC24832

MB8065

TG100-115

1 mg

5 mg

10 mg

1 mM

3.2757 mL

16.3784 mL

32.7568 mL

5 mM

0.6551 mL

3.2757 mL

6.5514 mL

10 mM

0.3276 mL

1.6378 mL

3.2757 mL

50 mM

0.0655 mL

0.3276 mL

0.6551 mL

体外PI3Kγ激酶试验:
人PI3Kγ (100 ng)在室温下与激酶缓冲液(10 mM MgCl2，1 mM β-甘油磷酸盐，1 mM DTT，0.1 mM Na3VO4，0.1% 胆酸钠和15 M ATP/100 nCi γ[33]ATP，终浓度)，包含18 M PtdIns和250 M PtdSer (终浓度)的脂囊泡，以及AS-252424或DMSO进行培养。激酶反应通过加入250 g Neomycin包被的闪烁迫近分析(SPA)珠停止。

细胞实验：

• Cell lines:Raw-264巨噬细胞
• Concentrations:0.01 nM 到 0.1 μM
• Incubation Time:5分钟
• Method:在无血清培养基中饥饿培养3小时后，Raw-264巨噬细胞用AS-252424 或 DMSO预处理30分钟，并用50 nM C5a刺激5分钟。PKB/Akt磷酸化使用磷酸-Ser-473 Akt特异性抗体和标准ELISA协议进行监测。

动物实验：

• Animal Models:对雌性 C3H 小鼠腹腔注射巯基乙酸盐(40 ml/kg)以诱导产生腹膜炎小鼠模型
• Formulation:AS-252424溶解于载体(0.5% 羧甲基纤维素/0.25% Tween-20)，并将溶液调节为10 mL/kg体重。
• Dosages:10 mg/kg
• Administration:Oral administration 15 minutes before injection of thioglycollate