IC-87114

IC-87114是一种选择性的PI3Kδ抑制剂，无细胞试验中IC50为0.5 μM，作用于PI3Kδ比作用于PI3Kγ和PI3Kα/β选择性分别高58和100倍。

特性

IC-87114是第一个PI3K亚型选择性抑制剂。

靶点

体外研究

IC87114是PI3Kδ的有效选择性抑制剂。IC87114作用于PI3Kδ，IC50为0.5μM，且与作用于其他PI3K亚型相比，选择性高50倍,甚至更高。根据IC87114处理的细胞类型，PI3Kδ作用于TNFα诱导的信号中，降低Akt磷酸化和PDK1酶活。IC87114抑制中性白细胞的极化, fMLP-刺激的PIP3产生和趋药性。IC87114明显减少卵清蛋白(OVA)诱导的全部粒细胞, 嗜酸粒细胞,中性白细胞,和淋巴细胞进入肺中,以及IL-4, IL-5, IL-13的水平,和RANTES，这种作用存在剂量依赖性。IC87114也降低全部IgE,OVA-特定的 IgE和LTC4血清水平。IC87114明显降低OVA诱导的 IL-4, IL-5, IL-13, ICAM-1, VCAM-1, RANTES,和嗜酸细胞活化趋化因子的增张, 也明显降低OVA诱导Akt丝氨酸磷酸化, Akt为PI3K信号通路的下游效应器。IC87114抑制急性骨髓性白血病增殖，且增强拓扑异构酶II抑制剂作用于特定PI3Kδ亚型的效果。

体内研究

PI3Kδ抑制剂IC87114作用于有炎症反应的鼠模型，阻断TNF1α刺激的弹性蛋白酶从中性白细胞中胞外分泌。在体内，IC87114作用于疾病模型具有合适的药物动力学属性。

BGT226 (NVP-BGT226)

MB5532

BYL719

MB3572

CAY10505

1 mg

5 mg

10 mg

1 mM

2.5162 mL

12.5808 mL

25.1617 mL

5 mM

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10 mM

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50 mM

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激酶实验:
HUVEC单分子膜中，使部分胎牛血清降低(下降0.2%)，及全部生长因子失效，持续18小时。用IC87114 (2或10 µM) 在37oC下处理细胞30分钟，然后加入TNFα(5 ng/mL)。在37oC下再温育10分钟,在冰冻的PBS中洗细胞，溶解在50 mM Tris, pH 为7.5, 0.1% Triton X-100, 1 mM EDTA, 1 mM EGTA , 50 mM NaF, 10 mM甘油磷酸钠, 5 mM Na4P2O7, 1 mM Na3VO4, 0.1% 2-巯基乙醇 2 µM微囊藻素LR,及丝氨酸和半胱氨酸蛋白酶抑制剂的混合物。细胞溶解物在5×103转速下离心20分钟，使用PDK1进行免疫沉淀。测定PDK1活性。

细胞实验：

• Cell lines:休眠的人脐静脉内皮细胞
• Concentrations:2或5 µM
• Incubation Time:2小时
• Method:

用IC87114预处理休眠的人脐静脉内皮细胞2小时，然后用TNFα (5 ng/mL)处理45分钟。细胞溶解物用于Western blot 分析，除了包含磷酸化抑制剂，2 µM微囊藻素LR, 10 mM NaF, 1 mM Na3VO4, 及 1 mM β-甘油磷酸的的溶解buffer。分析电印迹，使用特定抗体通过Western blot分析全部和磷酸化的Akt而测定Akt活性

动物实验：

• Animal Models:缺乏鼠特有病原体的雌性BALB/c鼠，8-10周大
• Formulation:用0.9% NaCl稀释
• Dosages:每天，按鼠体重，每千克处理0.005, 0.01, 0.1, 或 1 mg
• Administration:每只鼠气管滴注50 uL，处理2次，第一次在实验第 21天，第二次在第23天