LDE225 (NVP-LDE225,Erismodegib)

Sonidegib (Erismodegib, NVP-LDE225)是一种Smoothened(Smo)拮抗剂，抑制Hedgehog(Hh)信号通路，无细胞试验中IC50分别为1.3 nM (小鼠)和2.5 nM(人)。

特性

LDE225 是具有高效性和选择性的使平滑的拮抗剂

靶点

体外研究

Sonidegib (Erismodegib, NVP-LDE225)可在0.6-0.8μM剂量上抑制1nM-25nM Hh激动剂Ag1.5 处理的TM3荧光报告细胞系。

体内研究

Sonidegib (Erismodegib, NVP-LDE225)与小鼠，大鼠以及人源的血浆蛋白有很强的结合能力(>99%)，同时与狗和猴子的血浆蛋白有适度的结合，结合能力分别是77 %和 85%。PAMPA 实验证明LDE225能够达到90.8%的渗透性。在梯度稀释的试验中，LDE225在临床物种上显示出很好的口服药效率，其生物药效率在69%到102%之间。LDE225呈弱碱性，pKa只有4.20，同时它的水溶性也相对较弱。LDE225被证明具有剂量依赖的抗肿瘤活性。给药剂量在5 mg/kg/天，一天一次时，LDE225明显抑制肿瘤生长，与33%的T/C值相一致。给药剂量在10 mg/kg/天，一天一次和 20 mg/kg/天，一天一次时，LDE225促使肿瘤退化的效果分别达到51%和83%。Gli1 mRNA抑制性与LDE225介导的肿瘤与血浆接触有关。在肿瘤移植的动物模型中，经过四天的给药处理，LDE225能够成功地穿过血脑屏障导致肿瘤生长受抑制。LDE225能够使Rip1-Tag2小鼠中的肿瘤体积明显减少95.7%。LDE225减少LDE225给药处理小鼠的间质状标志基因的表达。

Smoothened Agonist (SAG)

MB3700

Purmorphamine

MB6516

Cyclopamine

1 mg

5 mg

10 mg

1 mM

2.0597 mL

10.2987 mL

20.5973 mL

5 mM

0.4119 mL

2.0597 mL

4.1195 mL

10 mM

0.2060 mL

1.0299 mL

2.0597 mL

50 mM

0.0412 mL

0.2060 mL

0.4119 mL

• Cell lines:TM3Hh12 细胞
• Concentrations:0 μM -10 μM
• Incubation Time:30 分钟
• Method:

LDE225 用DMSO连续稀释后加入空的分析平板中。TM3Hh12 细胞 (TM3 细胞含有Hh的应答报告基因元件pTA-8xGli-Luc) 用含有5%的马血清，2.5%的胎牛血清(FBS)和15 mM HEPES, pH 7.3的F12 Ham’s/DMEM (1:1)培养基培养。收集细胞时用胰酶消化，然后用含有5%的马血清和15 mM HEPES, pH 7.3的F12 Ham’s/DMEM (1:1)培养基重悬，接着分铺到分析板中。然后加入LDE225在37 °C ，5% CO2的培养箱中大约孵育30分钟。接着加入1 nM 和25 nM 的Ag1.5到分析平板中，37 °C ，5% CO2的条件下培养。48小时后，向平板中加入Bright-Glo 或者 MTS试剂，测量492纳米下的荧光值或者吸收峰。通过MTS法检测Gli-驱动荧光素酶发光或吸光度信号，对浓度取Log（10）值做由非线性回归曲线，确定IC 50值。数据处理使用R统计软件包。

动物实验：

• Animal Models:采用无胸腺裸小鼠建立原位Ptch+/-p53-/-髓母细胞瘤同种异体移植模型
• Formulation:用0.5%纤维素钠配制
• Dosages:40 mg/kg/天
• Administration:口服，每天两次