GSK1838705A

GSK1838705A是有效的IGF-1R抑制剂，IC50为2.0 nM,适度有效作用于IR和ALK，IC50分别为1.6 nM和0.5 nM,对其他蛋白激酶几乎没有作用活性。

靶点

IGF-1R (Cell-free assay)

IR (Cell-free assay)

ALK (Cell-free assay)

IC50

2 nM

1.6 nM

0.5 nM

体外研究

GSK1838705A有效且ATP竞争性抑制IGF-1R和IR，appKi值分别为0.7 nM和1.1 nM。在细胞中，GSK1838705A有效抑制配体诱导的IGF-1R和IR磷酸化，IC50 分别为85 nM 和79 nM。GSK1838705A对一系列衍生自固体和血液肿瘤的细胞系，比如L-82，SUP-M2，SK-ES 和MCF-7细胞表现出显著的抗增殖作用，EC50 分别为24 nM，28 nM，141 nM 和203 nM。GSK1838705A使MCF-7 和NCl-H929细胞主要积累在细胞周期的G1 (2N)期。GSK1838705A也会抑制ALK，Ki为0.35 nM，抑制核仁磷酸蛋白(NPM)-ALK融合细胞的增殖，EC50为24-88 nM。GSK1838705A有效抑制Karpas-299 和SR-786细胞中NPM-ALK磷酸化，而对STAT3磷酸化仅有适度的作用。

体内研究

I在负荷NIH-3T3/LISN肿瘤的小鼠体内，GSK1838705A (60 mg/kg)口服治疗抑制77%肿瘤生长，而没有显著的体重损失。在负荷COLO 205肿瘤的小鼠体内，GSK1838705A (30 mg/kg)能够抑制80%的肿瘤生长。此外，GSK1838705A的抗肿瘤作用在负荷HT29异种移植物或BxPC3异种移植物的小鼠体内也能观察到。在小鼠体内，GSK1838705A (60 mg/kg)通过抑制IR信号，引起血糖水平短暂增加2倍。GSK1838705A (60 mg/kg)抑制已建立的Karpas-299异种移植物的生长，抑制率为93%，而对大鼠的体重没有影响。

特征

一种 IGF-1R 和胰岛素受体的小分子抑制剂。

NVP-AEW541

MB3955

OSI-906 (Linsitinib)

MB3909

PQ401

1 mg

5 mg

10 mg

1 mM

1.8777 mL

9.3884 mL

18.7769 mL

5 mM

0.3755 mL

1.8777 mL

3.7554 mL

10 mM

0.1878 mL

0.9388 mL

1.8777 mL

50 mM

0.0376 mL

0.1878 mL

0.3755 mL

激酶试验:
IGF-1R (氨基酸957-1367)和IR (氨基酸979-1382)的胞内域，通过杆状病毒表达的谷胱甘肽S-转移酶标记的蛋白质编码，用于均相时间分辨荧光试验测定IC50s。过滤结合试验用于appKi测定，使用活化的IGF-1R和IR激酶进行。扩展的GSK1838705A的激酶选择性试验通过筛选KinaseProfiler组中的化合物进行。

细胞实验：

• Cell lines:L-82，SUP-M2，SK-ES 和 MCF-7
• Concentrations:0 到 10 μM
• Incubation Time:72小时
• Method:将细胞接种在96孔板，在37 °C下培养过夜，用DMSO 或GSK1838705A处理72小时。对于NIH-3T3/LISN增殖试验，将细胞接种在胶原包被的96孔组织培养板，使其附着24小时。培养基用无血清培养基替换，细胞用GSK1838705A处理2小时。加入IGF-I (30 ng/mL)后，细胞培养72小时。细胞增殖使用CellTiter-Glo发光细胞活力检测定量。IC50s使用四参数曲线拟合软件包(XLfit4)根据细胞毒性曲线确定。

动物实验：

• Animal Models:L-82，SUP-M2，SK-ES 和 MCF-7 细胞皮下注射到 CD1 或 SCID 小鼠的右侧。
• Formulation:GSK1838705A溶于20% 磺丁基β-环糊精(ISP; pH 3.5)
• Dosages:≤60 mg/kg
• Administration:口服给药