KRN633

KRN 633是ATP竞争性的VEGFR1/2/3抑制剂，IC50为170 nM/160 nM/125 nM,微弱抑制PDGFR-α/β和c-Kit,对细胞中FGFR-1, EGFR和c-Met的磷酸化没有抑制作用。

靶点

VEGFR-1

VEGFR-2

VEGFR-3

PDGFRα

c-Kit

IC50

170 nM

160 nM

125 nM

965 nM

4330 nM

体外研究

KRN 633是新型喹唑啉尿素衍生物,强抑制VEGFR-1, VEGFR-2和VEGFR-3，IC50分别为170 nM,160 nM和125 nM,对非受体酪氨酸激酶,如PDGF受体(PDGFR)-α和-β,c-Kit,乳腺肿瘤激酶,及内膜内皮细胞激酶酪氨酸激酶的抑制效果不明显，IC50分别为965, 9,850, 4,330, 9,200,和9,900 nM。KRN 633作用于HUVECs，有效抑制配体VEGF诱导的VEGFR-2磷酸化，IC50为1.16 nM。KRN 633作用于内皮细胞，抑制VEGF依赖的,但是非bFGF依赖的MAP激酶磷酸化,作用于ERK1和ERK2，IC50分别为3.51 nM和6.08 nM。KRN 633抑制VEGF驱动的HUVECs增殖，IC50为14.9 nM, 3 μM KRN633只稍微阻断FGF驱动的增殖。KRN 633通过抑制Akt和ERK磷酸化信号通路而抑制低氧诱导的HIF-1α转录激活，这种作用存在浓度依赖性，IC50为3.79 μM。

体内研究

虽然KRN633在体外对多种癌细胞没有毒性，但是在体内，KRN633具有较强抗癌活性，因为其在肿瘤血管形成和血管渗透性方面的抑制效果。KRN633按100 mg/kg剂量每天处理A549,LC-6-LCK,HT29,Ls174T,LNCap和Du145细胞,明显抑制肿瘤生长，按100 mg/kg剂量每天处理两次HT29肿瘤，肿瘤生长抑制率达~90%。KRN 633按300 mg/kg剂量口服给药妊娠中期小鼠，降低供应到胎儿组织的血量，因为胎盘和胎儿器官中血管形成减少，因此，提高诱导胎儿宫内生长限制(IUGR)的风险。

AV-951

MB4527

BFH772

MB3946

BMS-794833

1 mg

5 mg

10 mg

1 mM

2.3989 mL

11.9944 mL

23.9889 mL

5 mM

0.4798 mL

2.3989 mL

4.7978 mL

10 mM

0.2399 mL

1.1994 mL

2.3989 mL

50 mM

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无细胞激酶实验:
进行无细胞激酶实验获得作用于多种重组VEGF受体的IC50 值。实验所用KRN633为0.3 nM到10 μM，实验使用1 μM ATP，所用实验重复做四次。

细胞实验

• Cell lines:A549, Ls174T, DU145, HT29, LNCap 和PC-3细胞系
• Concentrations:溶于DMSO, 终浓度为0.01到10 μM
• Incubation Time:96小时
• Method:癌细胞接种在含10% FBS和抗生素的培养基中, 接种密度以实验期间能正常生长为准。细胞培养24小时，然后加入KRN633(0.01到 10 μM)，对照组为0.1% DMSO ，然后再培养96小时。使用WST-1试剂测定细胞活力。

动物实验

• Animal Models:携带A549,Ls174T,HT29,DU145,LNCap,PC-3细胞的BALB/cA,Jcl-nu无胸腺小鼠，携带LC-6-JCK细胞的F344/N,Jcl-rnu无胸腺大鼠
• Formulation:在溶于蒸馏水的0.5%甲基纤维素中配制
• Dosages:20-100 mg/kg
• Administration:饲喂处理，每天一次