CCT137690

CCT137690是高选择性Aurora A,Aurora B和Aurora C抑制剂，IC50分别为15 nM, 25 nM和19 nM，对hERG离子通道几乎没有作用效果。

靶点

Aurora-A

Aurora-B

Aurora-C

IC50

15 nM

25 nM

19 nM

体外研究

CCT137690作用于多种人类肿瘤细胞系具有抗增殖活性，包括SW620结肠癌细胞和A2780卵巢癌细胞，GI50分别为0.3和0.14 μM。此外CCT137690也抑制组蛋白H3的磷酸化作用。CCT137690抑制主要的细胞色素P450亚型(CYP1A2,CYP2A6,CYP2C9,CYP2C19,CYP2D6, CYP3A4)，IC50值大10 μM。然而，CCT137690是hERG离子通道的适度抑制剂，IC50为3.0 μM。CCT137690有效抑制人类不同器官肿瘤细胞系的生长，GI50值为0.005到0.47 μM。CCT137690完全抑制Aurora A在T288位点自磷酸化，0.5 μM时也且抑制组蛋白H3磷酸化。CCT137690作用于HCT116细胞，诱导多倍体，有丝分裂畸变，凋亡。CCT137690作用于KELLY成神经细胞瘤细胞系，降低MYCN水平，和GSK3β磷酸化。CCT137690抑制FLT3自磷酸化，和下游靶点STAT5和p44/42 MAPK(Erk1/2)的磷酸化。CCT137690作用于FLT3-ITD阳性AML，抑制Aurora和FLT3激酶，诱导凋亡，且导致细胞周期呈现为在在G2/M期累积。

体内研究

体内，口服处理CCT137690，抑制SW620结肠癌移植瘤的生长，且没有明显的细胞毒性。在转基因鼠成神经细胞瘤模型中过量表达MYCN蛋白，且易自发形成成神经细胞瘤, CCT137690明显抑制肿瘤生长。此外, CCT137690有效抑制皮下MOLM-13移植瘤,且没有明显毒性，体重也没降低。

特征

CCT137690是口服有效性的抑制剂，具有合理的药物动力学参数。

1 mg

5 mg

10 mg

1 mM

1.8133 mL

9.0665 mL

18.1330 mL

5 mM

0.3627 mL

1.8133 mL

3.6266 mL

10 mM

–

–

–

50 mM

–

–

–

激酶实验:
使用384孔基础板®作为固体实验平板。用溶于PBS的100 μg/mL二硫苏糖醇(DTT)包被板，在4oC下过夜，用PBS冲洗两次后使用。溶于2% DMSO的5 μL CCT137690加到每孔中，随后加入15 μL激酶(50 mM Tris pH 为7.5, 10 mM NaCl, 2.5 mM MgCl2, 1 mM髓鞘碱性蛋白(MBP), 20 μM ATP, 及0.025 μCi/μL33P-ATP)。 最后，每孔加入 250 ng Aurora-A 酶。震荡2分钟，然后在室温下温育2小时。用10 mM焦磷酸钠冲洗板两次，终止反应。在TopCount-NXTTM读数。测定CCT137690作用于Aurora-B或Aurora-C的抑制活性, 实验条件相同，使用Aurora-B或Aurora-C酶。

细胞实验

Cell lines:SW620, A2780,和HCT116细胞

• Concentrations:0到50μM
• Incubation Time:72小时
• Method:使用比色分析MTT实验分析CCT137690作用于细胞增殖的效果。人类结肠癌细胞系(HCT116, Colo205, SW620, HT29, KW12)按每孔2.5×103个细胞接种在96孔板上，用0到50μM梯度浓度CCT137690处理72小时。使用Wallac VICTOR2TM 1420多标记计数器在570 nm处测定吸光值。

动物实验

Animal Models:携带SW620人类结肠瘤的雌性CrTac:NCr-Fox1(nu)无胸腺鼠

• Formulation:DMSO-Tween-盐水
• Dosages:75 mg/kg
• Administration:口服处理，每天两次，持续21天。