达塞曲匹

达塞曲匹是rhCETP抑制剂，IC50为0.2 μM，提高血浆中高密度脂蛋白（HDL）胆固醇。

靶点

CETP

IC50

0.2 μM

体外研究

Dalcetrapib调节胆固醇酯转运蛋白活性。在人血浆中加入Dalcetrapib可诱导胆固醇酯转运蛋白构象变化。人血浆中CETP诱导的前β-高密度脂蛋白在Dalcetrapib低于3µM是浓度不变但在其为10µM时增加。Dalcetrapib可显着增加前β-高密度脂蛋白的形成。在人血浆中Dalcetrapib在浓度为9μM可抑制胆固醇酯转运蛋白50%活。Dalcetrapib可在Hep G2细胞中抑制胆固醇酯转运蛋白活性，该抑制作用具剂量依赖性

体内研究

Dalcetrapib处理显着增加高密度脂蛋白胆固醇水平。在注射[3H] cholesterol标记的自体巨噬细胞的仓鼠模型中，Dalcetrapib可显著增加粪消除中[3H]中性固醇和[3H]胆汁酸。Dalcetrapib增加血浆高密度脂蛋白- [3H]胆固醇。Dalcetrapib在雄性日本白兔模型中以口服30mg/kg剂量可抑制胆固醇酯转运蛋白95%活性。Dalcetrapib分别增加血浆高密度脂蛋白胆固醇水平27%和54%。雄性日本白兔口服剂量30mg/kg或100mg/kg每日3次可显着增加血清中高密度脂蛋白胆固醇。Dalcetrapib可显著增加HDL-C水平。Dalcetrapib处理兔5和7月后，和对照组相比，HDL 2-C比HDL 3-C比例明显增加，表明Dalcetrapib对胆固醇酯转运蛋白活性的抑制影响了高密度脂蛋白亚组分的的变化并优先增加HDL 2C含量。Dalcetrapib治疗增加血清酯酶活性和高密度脂蛋白相关的血小板活化因子乙酰水解酶活性，但可降低血浆溶血磷脂酰胆碱浓度。

Evacetrapib (LY2484595)

1 mg

5 mg

10 mg

1 mM

2.5668 mL

12.8340 mL

25.6680 mL

5 mM

0.5134 mL

2.5668 mL

5.1336 mL

10 mM

0.2567 mL

1.2834 mL

2.5668 mL

50 mM

0.0513 mL

0.2567 mL

0.5134 mL

抑制rhCETP和C13S CETP介导的从HDL 到LDL的CE转移:
Dalcetrapib的IC 50可降低rhCETP和C13S CETP介导由HDL向LDL的CE转移。测量使用闪烁接近法试剂盒。简单地说，[3H] CE包被的HDL供体粒子、纯化的胆固醇酯转运蛋白（终浓度0.5µg/mL）和生物素标记的低密度脂蛋白受体粒子于37°C共培养3小时。随后，添加链霉亲和素偶联多聚甲苯乙烯珠在含液体闪烁溶液中，选择性结合生物素标记的低密度脂蛋白，用β计数测量[3H] CE分子到LDL的转移量。

细胞实验

• Cell lines:HepG2 细胞系
• Concentrations:0 μM–30 Μm
• Incubation Time:24小时
• Method:肝癌HepG2细胞铺板于6孔板培养至70–80%汇合。用PBS洗后，细胞用含不同浓度（0μM–30μM，溶解于2%二甲基亚砜）的化学抑制剂Dalcetrapib处理24小时。制备用于RT – PCR检测的总RNA。

动物实验

• Animal Models:四周雄性仓鼠
• Formulation:0.5% 甲基纤维素
• Dosages:100 mg/kg
• Administration:口服灌胃