VS-5584

354.41

化学式

C17H22N8O

CAS号

1246560-33-7

稳定性

3 years -20°C powder

2 years -80°C in solvent

71 mg/mL (200.33 mM)

Ethanol

3 mg/mL (8.46 mM)

Water

<1 mg/mL 不溶或者难溶

VS-5584 (SB2343)是一种有效的，选择性，PI3K/mTOR双重抑制剂，抑制mTOR和PI3Kα/β/δ/γ，IC50分别为3.4 nM和2.6-21 nM。Phase 1。

靶点

体外研究

VS-5584是ATP竞争性抑制剂，选择性抑制PI3K/mTOR信号通路，作用效果和抑制所有人PI3K的亚型和mTOR激酶相当。VS-5584对HMLE乳腺癌细胞的选择性高于癌症干细胞约10倍， EC50值是15 nM。VS-5584优先降低HMLER永生乳腺癌细胞系中CD44Hi/CD24Lo细胞量。在SUM159细胞中，VS-5584有效地减少癌干细胞侧群。大量人类癌症细胞系（436株）表现广泛的抗增殖敏感性，含PI3KCA突变的细胞通常对VS-5584治疗更敏感。在FLT3-ITD突变的MV4-11细胞中，VS-5584抑制了pAkt（S473）和pAKT（T308），IC50分别为12 nM和13 nM。VS-5584抑制pS6 (S240/244), pAkt (S473)和pAkt (T308)，IC50分别是20 nM，23 nM，和15 nM。

体内研究

在三阴性乳腺癌的小鼠中，VS-5584的口服剂量减少肿瘤干细胞，并诱导紫杉烷抗性的模型中肿瘤消退。在PTENnull人前列腺癌PC3异种移植模型中，VS-5584在11毫克/千克和25毫克/千克时导致显著肿瘤生长抑制（TGI），抑制率分别为79％和113%。在FLT3-ITD AML移植瘤模型中，VS-5584治疗诱导剂量依赖性抑制肿瘤生长（3.7毫克/千克时为28％和11毫克/千克时为76％）。