SAR245409 (XL765)

XL765是双重mTOR/PI3K抑制剂,最有效作用于p110γ，IC50为9 nM;也抑制DNA-PK和mTOR。

靶点

p110α

p110β

p110γ

p110δ

mTOR

IC50

39 nM

113 nM

9 nM

43 nM

～150 nM

体外研究

XL765是第一个口服的PI3K和mTOR双重抑制剂，作用于p110α, β, γ, δ,和mTOR时IC50分别为39, 113, 9, 43,和～150 nM。在体外，XL765按浓度依赖方式降低细胞活力。

体内研究

XL765口服饲喂处理，导致中期肿瘤的下降数，比对照组高12倍。XL765不管是单独作用，还是和其他药物联用作用于各种GBM移植瘤，都显示出活性。XL765作用于体外培养的人类移植瘤，导致PI3K下游磷酸化蛋白：pAkt和pPRAS40，及mTOR下游磷酸化蛋白：pS6和p4EBP1的减量调节。

TG100-115

MB5302

VS-5584

MB5319

XL-147

1 mg

5 mg

10 mg

1 mM

1.6676 mL

8.3381 mL

16.6761 mL

5 mM

0.3335 mL

1.6676 mL

3.3352 mL

10 mM

0.1668 mL

0.8338 mL

1.6676 mL

50 mM

–

–

–

• Cell lines:恶性胶质瘤细胞
• Concentrations:10 mM
• Incubation Time:72小时
• Method:

细胞接种24小时后用XL765处理， 24，48，或72小时后采集细胞用于凋亡或自吞噬试验。细胞凋亡通过荧光激活细胞分选法(FACS)根据膜联蛋白V阳性细胞的总百分比测定。酸性自噬泡(AVOs)在XL765处理的细胞中通过吖啶橙活体染色检测。AVO形成的程度以XL765处理细胞与对照组细胞相比，吖啶橙荧光强度(FL3)的增加倍数表示。

动物实验

• Animal Models:4到6周大的无胸腺Foxn1nu裸鼠
• Formulation:10 mM HCl
• Dosages:50 mg/kg
• Administration:口服饲喂，每天2次。